Các hội chứng nhược cơ bẩm sinh
Bệnh nhược cơ (MG) là một bệnh có thể điều trị tốt với nhiều phương pháp điều trị hiệu quả và với một quá trình diễn biến tự nhiên liên tục được cải thiện nhờ các xét nghiệm chẩn đoán tốt hơn và các thuốc điều trị hiệu quả. Chẩn đoán và điều trị bệnh nhân MG có thể rất bổ ích cho bất cứ bác sĩ thần kinh nào vì hầu hết bệnh nhân có thể sống cuộc sống bình thường nếu điều trị hợp lý.
1. Hội chứng nhược cơ bẩm sinh là gì?
Các hội chứng nhược cơ bẩm sinh là các bệnh lý synap thần kinh-cơ di truyền rất hiếm gặp gây ra bởi các biến thể bệnh lý trong các gen mã hóa các protein khác nhau biểu lộ tại synap thần kinh-cơ (Bảng 2). Những gen liên quan hay gặp nhất là là những gen mã hóa cho các tiểu đơn vị AChR (CHRNE, CHRNA1, CHRNB1, CHRND) và gây ra thiếu hụt AChR hoặc bất thường chức năng động học của AChR với thiếu hoặc thừa chức năng. Các gen liên quan hay gặp khác bao gồm một số gen mã hóa cho các protein thiết yếu cho sự phát triển và chức năng của màng tận cùng (DOK7, RAPSN, AGRN, LRP4, MUSK). Các đột biến COLQ gây thiếu hụt acetylcholinesterase ở màng tận cùng; các đột biến CHAT gây ra một hội chứng nhược cơ bẩm sinh trước synap do thiếu acetyltransferase (Bảng 2).
Các hội chứng nhược cơ bẩm sinh di truyền theo kiểu gen trội hoặc gen lặn, và khởi phát các triệu chứng thường ở lúc sinh hoặc giai đoạn sớm của thời kỳ trẻ nhỏ, hiếm khi ở giai đoạn muộn của thời kỳ trẻ nhỏ hoặc giai đoạn đầu của tuổi trưởng thành. Các triệu chứng lâm sàng chính bao gồm yếu mỏi cơ vân ở các cơ mắt, hành não, chân tay, và hô hấp theo các kiểu khác nhau và mức độ nặng khác nhau. Ở trẻ nhũ nhi, các triệu chứng bao gồm khóc và bú yếu, suy hô hấp, ngừng thở, xanh tím, khó cho ăn, thở rít, sụp mi, yếu cơ mặt, và đột tử. Muộn hơn ở thời kỳ trẻ nhỏ, các mốc phát triển vận động có thể bị chậm, và yếu mỏi cơ gây ra sụp mi dao động, khó chạy nhảy và khó leo cầu thang. Cơ tim và cơ trơn không bị ảnh hưởng, và chức năng nhận thức là bình thường ở phần lớn bệnh nhân.
Bảng 2: Các hội chứng nhược cơ bẩm sinh hay gặp nhất và các đặc trưng của chúng
| Gen bị ảnh hưởng | Tỷ lệ phần trăm của hội chứng nhược cơ bẩm sinh | Thể hội chứng nhược cơ bẩm sinh | Các đặc trưng lâm sàng | Đáp ứng điều trị |
| CHRNE, CHRNB1, CHRND, CHENA1, CHRNG |
50% | Hội chứng nhược cơ bẩm sinh kênh chậm | Khởi phát thường trong thập kỷ đầu, có thể khởi phát thời kỳ sơ sinh Yếu cơ duỗi cổ tay và ngón tay, bảo tồn cơ mắt, sụp mi nhẹ không đối xứng ở một số bệnh nhân; yếu cơ vùng cổ; có thể suy hô hấp tiến triển |
Cải thiện với fluoxetine, quinine, quinidine Nặng lên với pyridostigmine và 3,4-diaminopyridine (3,4-DAP) |
| Hội chứng nhược cơ bẩm sinh kênh nhanh Thiếu receptor acetylcholine |
Hình thái lâm sàng từ nhẹ đến nặng Sụp mi và yếu cơ vận nhãn hầu như luôn có; có thể liệt vận nhãn cố định; yếu cơ chân tay và hành não nhẹ đến nặng |
Cải thiện với pyridostigmine và 3,4-DAP Cải thiện với pyridostigmine và 3,4-DAP Albuterol nếu không đáp ứng các thuốc trên |
||
| RAPSN | 15-20% | Thiếu rapsyn màng tận cùng | Cứng đa khớp bẩm sinh, co cứng cơ, suy hô hấp, ngừng thở từng cơn; khởi phát muộn với yếu chi tương tự nhược cơ huyết thanh âm tính, không có triệu chứng ở mắt | Cải thiện với pyridostigmine, 3,4-DAP, và albuterol |
| COLQ | 10-15% | Thiếu acetylcholinesterase màng tận cùng | Yếu cơ toàn thân với tổn thương nặng ở cơ trục; phản xạ ánh sáng chậm | Không cải thiện hoặc nặng lên với pyridostigmine hoặc 3,4-DAP |
| DOK7 | 10-15% 10-15% |
Nhược cơ chi-đai liên quan DOK7 | Yếu đối xứng cơ gốc chi và cơ đai, dáng đi lạch bạch, sụp mi, thở rít, liệt dây thanh âm; không thiếu sót vận nhãn | Cải thiện với ephedrine và albuterol; không cải thiện hoặc nặng lên với pyridostigmine |
| CHAT | 5% | Hội chứng nhược cơ bẩm sinh với ngừng thở từng cơn | Ngừng thở từng cơn gây ra do khóc, kích động, sốt, và các nhiễm trùng; đột tử trẻ nhũ nhi; giảm trương lực; sụp mi | Cải thiện với pyridostigmine; neostigmine tiêm bắp cần được chuẩn bị sẵn sàng để sử dụng trong trường hợp ngừng thở đột ngột |
2. Chẩn đoán hội chứng nhược cơ bẩm sinh
Chẩn đoán phân biệt chính bao gồm nhược cơ huyết thanh âm tính, các bệnh cơ bẩm sinh, và các nguyên nhân khác của hội chứng trẻ nhũ nhi mềm.
Một số đặc trưng lâm sàng là rất điển hình của một số thể nhất định của các hội chứng nhược cơ bẩm sinh và cung cấp thông tin gợi ý để hướng đến chẩn đoán. Ví dụ, các đợt cấp và các cơn ngừng thở gây ra do sốt hoặc kích động, tiền sử gia đình có đột tử trẻ nhũ nhi, và cải thiện theo thời gian là điển hình của hội chứng nhược cơ bẩm sinh với ngừng thở từng cơn (trước đó có tên gọi nhược cơ trẻ nhũ nhi gia đình) gây ra do các đột biến CHAT. Cứng đa khớp bẩm sinh, co cứng, hội chứng trẻ nhũ nhi mềm, suy hô hấp sớm, và ngừng thở từng cơn xảy ra ở trẻ nhũ nhi mắc hội chứng nhược cơ bẩm sinh gây ra do các khiếm khuyết RAPSN. Thở rít ở trẻ nhũ nhi, teo lưỡi, sụp mi với bảo tồn cử động mắt, các đặc trưng mặt của bệnh cơ, nặng lên với thuốc ức chế acetylcholinesterase và cải thiện rõ với ephedrine hoặc albuterol là các đặc điểm điển hình của khiếm khuyết DOK7.
| Ca lâm sàng Trẻ nữ 9 tuổi thuận tay phải được gửi đến phòng khám thần kinh-cơ bởi chuyên khoa chỉnh hình để đánh giá một bệnh thần kinh-cơ chưa rõ gây yếu cơ và co cứng khớp gối. Bệnh nhân được đẻ thường, quá trình mang thai không có biến chứng gì. Mẹ bệnh nhân đầu tiên nhận thấy trẻ khác với chị gái khi trẻ có giảm trương lực giống như một bé sơ sinh và chậm trong tất cả các mốc phát triển vận động: bệnh nhân không bao giờ bò hay bước đi cho đến khi đạt 18 tháng tuổi. Trẻ yếu cơ vùng cổ, vai, và hông, mặc dù không có khó khăn khi thực hiện các cử động tinh tế. Khi trẻ bắt đầu bước đi, trẻ sẽ bước được vài bước rồi ngã. Trẻ có một vài tiến bộ về các mốc phát triển vận động đến lúc 6 tuổi khi trẻ học đi xe đạp, nhưng từ thời điểm đó, trẻ biểu hiện một sự suy giảm chậm và từ từ và bắt đầu hầu như chỉ ngồi trên một chiếc xe lăn, sử dụng một khung tập đi chỉ cho những khoảng cách rất ngắn, và không thể chạy, nhảy, hoặc đi lên cầu thang. Hai năm qua, trẻ xuất hiện co cứng khớp gối. Trẻ không có khó khăn nào về nuốt hay thở và không có nhìn đôi, các vấn đề về thính lực, tê bì, rối loạn chức năng ruột hay bàng quang. Trẻ gần đây đã được chẩn đoán là vẹo cột sống và đã được đeo đai cột sống. Nhận thức của trẻ phát triển bình thường, và trẻ học tốt tại trường. Các kết quả xét nghiệm sau đây có được trước khi trẻ đến phòng khám thần kinh-cơ: nồng độ creatine kinase bình thường; xét nghiệm DNA âm tính với teo cơ tủy sống, bệnh Pompe, các bệnh dự trữ lysosome, và loạn dưỡng cơ chi-đai; thăm dò dẫn truyền thần kinh bình thường; và EMG phù hợp với một bệnh cơ gốc chi không có dễ kích thích sợi cơ. Một sinh thiết cơ cho kết quả teo sợi typ 2. Khi khám, trẻ có yếu mỏi cơ đối xứng ở gốc chi, yếu gấp và giạng khớp háng nặng hơn giạng khớp vai, cơ lực ngọn chi bình thường, và phản xạ gân xương mất. Trẻ có sụp mi không đối xứng, nhưng không hạn chế vận nhãn, và một bộ mặt bệnh cơ với vòm miệng uốn cong lên cao và một nụ cười nhạt. Kích thích thần kinh lặp lại tần số 3 Hz thấy giảm 34% điện thế hoạt động co cơ toàn phần, và xét nghiệm gen cho DOK7 là dương tính với hai đột biến bệnh lý dị hợp tử kép ở exon 7, 1124_1127dupGCCT và 773G>A. Trẻ được bắt đầu điều trị với albuterol 2 mg x 2 lần/ngày vì thuốc này đã được báo cáo là có hiệu quả trong hội chứng nhược cơ bẩm sinh cụ thể này, và trẻ đạt được cải thiện có ý nghĩa về chức năng vận động. Trẻ hiện có thể bước đi mà không cần khung tập đi, có thể chạy, nhảy, và đi lên cầu thang khi bám vào thanh chắn. |
| Bình luận Ca bệnh này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc nghĩ đến một hội chứng nhược cơ bẩm sinh trong chẩn đoán phân biệt bệnh nhân yếu cơ giống một bệnh cơ nhưng sinh thiết cơ và EMG không có những bất thường có ý nghĩa, vì yếu cơ ở những bệnh nhân mắc một hội chứng nhược cơ bẩm sinh thường đảo ngược được với điều trị. |
Chẩn đoán dựa trên các đặc điểm lâm sàng điển hình. Những đặc điểm này bao gồm không có các kháng thể AChR hoặc MuSK trong huyết thanh; không có dấu hiệu điển hình của các bệnh cơ bẩm sinh trên sinh thiết cơ; giảm CMAP trên kích thích dây thần kinh lặp lại tần số thấp; CMAP lặp đi lặp lại sau kích thích đơn (“đáp ứng kép với một lần kích thích dây thần kinh” là điển hình của hội chứng nhược cơ bẩm sinh kênh ion chậm và thiếu acetylcholinesterase màng tận cùng/hội chứng nhược cơ bẩm sinh COLQ); rung bất thường trên EMG sợi đơn; không đáp ứng lâm sàng với lọc huyết tương hoặc các thuốc ức chế miễn dịch khác; một đáp ứng dương tính với acetylcholinesterase trong hầu hết các ca bệnh nhưng không phải tất cả; và xác định một khiếm khuyết ở một trong các gen được biết gây ra một hội chứng nhược cơ bẩm sinh. Các xét nghiệm gen có thể bắt đầu với xét nghiệm đơn gen trong các ca bệnh với các đặc điểm điển hình của một hội chứng nhược cơ bẩm sinh cụ thể hoặc xét nghiệm nhiều gen hoặc cả bộ gen trong các ca bệnh ít gợi ý lâm sàng điển hình. Danh mục hầu hết các gen bệnh lý trong các hội chứng nhược cơ bẩm sinh đã có trên thị trường xét nghiệm.
Điều trị bằng các thuốc ức chế acetylcholinesterase (pyridostigmine và 3,4-diaminopyridine) là hiệu quả trong hầu hết các ca hội chứng nhược cơ bẩm sinh với ngoại lệ là hội chứng nhược cơ bẩm sinh DOK7 và kênh chậm. Albuterol và ephedrine là rất hiệu quả trong hội chứng nhược cơ bẩm sinh với các khiếm khuyết DOK7 và COLQ. Fluoxetine có lợi ở một số bệnh nhân mắc hội chứng nhược cơ bẩm sinh kênh chậm.
KẾT LUẬN
Các hội chứng nhược cơ bẩm sinh là những bệnh rất hiếm gặp mà cần phân biệt với các thể tự miễn của các bệnh lý synap thần kinh-cơ vì điều trị có thể rất hiệu quả.
